天平19年（747）に光明皇后が聖武天皇の病気平癒を祈願して建立された寺院。

新薬師寺の「新」は「あたらしい」ではなく霊験「あらたかな」の意味。創建当初は七堂伽藍を誇っていたが、宝亀11年（780）に西塔落雷の火が金堂・講堂に延焼。

復興されるも、応和2年（962）の台風で金堂など多くの堂宇が倒壊した。現在の伽藍は鎌倉時代に解脱上人や明恵上人が復興に尽力して整えられたものである。

奈良時代後期に建てられたとされる本堂はこれらの危機を乗り越えて残り、国宝に指定されている。

彫刻では本尊の木造薬師如来坐像（国宝）を中心にぐるりと周囲を取り囲むようにして配置されている塑造十二神将立像（国宝）が有名。

また、昭和59年（1984）に本堂安置の景清地蔵尊の体内より裸形地蔵尊が発見され話題となった。